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经典双螺旋结构更新了!《科学》:这些病毒的DNA,拥有“第5种碱基”

2021年05月11日 10:55 石云雷 点击:[]

1953年,克里克和沃森在《自然》上发文揭示了DNA的双螺旋结构,并于1962年和英国分子生物学家莫里斯·威尔金斯分享了诺贝尔生理学或医学奖。DNA由两条反向平行的脱氧核糖核酸单链组成,含有4种碱基,其中AT之间形成2个氢键,CG之间形成3个氢键,用于维持DNA结构的稳定。除了我们熟悉的构成DNA4种碱基(ATCG)之外,近些年来,科学家发现DNA双链上的碱基能够被修饰,例如甲基、甲酰基和羧基修饰等。不过,这些修饰后的碱基在DNA中占比极小。

近日,在3篇发表于《科学》的论文中,中国和法国的科学家发现大量噬菌体(一类病毒)体内的DNA与其他生物并不相同。其DNA结构也是稳定的双螺旋结构,但构成DNA的腺嘌呤(A碱基)被完全替换成另一种碱基——二氨基嘌呤,简称为Z碱基。其中一篇论文的通讯作者,天津大学药物科学与技术学院的张雁教授表示,这种碱基也是除了ATCG外,在自然界中能构成DNA双螺旋结构的第5种碱基。

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许多噬菌体的DNAZTCG碱基构成(图片来源于论文)


“这个新碱基打破了此前克里克等人定义的经典的DNA双螺旋结构,我们可以把它称为能构建DNA双螺旋的5种碱基在接受《环球科学》的采访时,张雁说,在研究中,我们发现这种DNA的稳定性比传统的DNA更高,我们推测ZT或许形成了3个氢键。这也意味DNA还具有新的物理和化学性质。而另外两篇由法国科学家发表的文章,也证实了张雁教授等人的研究。

1、无人问津的研究

1977年,Z碱基首次在一篇发表于《自然》杂志的文章中露面。当时,苏联科学家分析了一种能感染蓝绿藻的S-2L噬菌体(也称为噬藻体,cyanophage)的基因。根据光谱分析数据,他们发现其中存在除TCG之外的另一种碱基,并通过酸水解实验证实这种未知的碱基为二氨基嘌呤(Z)。

首次发现该现象后,他们通过酶解实验进行了重复验证,并确认S-2L噬菌体的DNA确实是由这4种碱基的脱氧核糖核苷酸组成,其中ZT的含量接近,在DNA中配对。不过,此后数十年一直没有相关的研究进展。

由于长期从事酶学和生物基础代谢研究,张雁教授等人注意到了S-2L噬菌体。当他们重新审视这篇文章时,疑问也浮现出来——为什么这种噬菌体的DNA中含有一种新的碱基?这种碱基是怎么合成的?在新研究中,他们发现S-2L噬菌体在入侵宿主后,会利用自身基因合成的两种酶——dATPasePurZPurZ的作用十分关键,它能和细菌中的酶一起发挥作用,促进二氨基嘌呤脱氧核苷酸(如dZTP)的形成。随后,S-2L噬菌体自身的DNA聚合酶能以它为底物,在新合成的噬菌体DNA中添加Z碱基。而噬菌体DNAA碱基的消失,还需要依赖dATPase。它能直接降解含有A碱基的脱氧核苷酸,阻止其参与DNA的合成。除S-2L噬菌体以外,一些噬菌体还能合成酶DUF550,它既能和PurZ协同作用,提高噬菌体合成dZTP的效率,还具有部分降解含有A碱基的脱氧核苷酸的功能。

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4种来自噬菌体的酶(红色)在DNA(含Z碱基)合成过程中的作用。(图片来源于论文)


为什么这种噬菌体需要一个新的碱基呢?这与它们的生存方式密切相关。噬菌体能吸附在细菌表面,像注射器一样将自身的DNA注射入细菌体内。但在细菌中实现大量繁殖之前,它首先需要面对细菌体内的免疫系统”——限制性内切酶。当外来的DNA入侵时,细菌的限制性内切酶能切割这些外来DNA上特定的基因序列,促进其降解。

DNA序列中的一种碱基被彻底替换时,细菌中的限制性内切酶无法对其识别,细菌就没有防御措施,只能等待被噬菌体占据了。并不只有S-2L噬菌体能利用这种新碱基,在发表于《科学》的文章中,张雁等人发现了100多种能表达PurZ和相关基因的噬菌体,其中大部分来自短尾噬菌体科(Podoviridae)和长尾噬菌体科(Siphoviridae)。他们推测如果一种噬菌体的基因组中含有合成PurZ等基因,就可以证明它的DNAA碱基完全被Z碱基替换了,因此具有这种DNA的噬菌体可能远不止这些。而要证明这一猜想,他们还需要一种新的噬菌体来进行验证。

2、从头开始

为了验证这一猜想,他们选择了一种能感染不动杆菌的噬菌体——SH-Ab 15497。由于噬菌体DNA序列的特殊性,只能用化学分析方法——液相色谱和纳米孔测序技术——进行测序。

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Z碱基合成相关的酶基因在多种噬菌体基因组中的分布(图片来源于论文)

通过与上海科技大学赵素文教授的合作,张雁教授等人最终确认了噬菌体SH-Ab 15497DNA中的碱基组成为ZTGC。在培养噬菌体时,他们发现当它们感染在细菌后,能很快将细菌裂解,这意味着细菌的免疫系统失效了,而新的DNA组成并没有影响噬菌体的繁殖。

在《科学》杂志的另外两篇论文中,一项研究通过一种能感染弧菌的噬菌体,证实了PurZ在合成Z碱基中的关键作用。另外,PurZ似乎与古细菌中PurA具有相似性。另一篇文章则显示长尾噬菌体将PurZ酶基因连接到DNA上的DNA聚合酶,与细菌含有的DNA聚合酶I具有很高的相似性。这一发现暗示,在很早之前,Z碱基或许和A碱基同时存在于细菌体内。

3、可以解决的问题

Z碱基的发现不仅撼动了克里克和沃森在1953年提出的DNA双螺旋结构,还能推动更多实用性研究的发展。虽然目前我们只了解到这种DNA分子结构更稳定了,其他的物理、化学性质还需要进一步研究,张雁教授说,但利用目前发现的PurZ等酶,我们能大量且低成本地合成这些酶,来合成这种DNA,进而确认并利用它的特性。

这些应用或将扩展到DNA折纸、DNA存储技术和噬菌体治疗等多个方面。这种DNA比传统的DNA更稳定,这或许能增加DNA折纸结构的稳定性以及折叠效率。而新碱基的加入或许能在DNA存储中增强信息加密能力。

在公共卫生领域,超级耐药菌的蔓延正在让更多的抗生素失效。但是,噬菌体疗法让人们看到了一丝对抗耐药菌的希望。不过,目前这种疗法仍然存在一个阻碍,并不是所有的噬菌体都能起效,在治疗某种特定的超级耐药菌感染时,往往需要去各种环境中搜寻一些特定起效的噬菌体,这是一项极其繁琐的工作。而这些含有新DNA的噬菌体,能无视细菌体内的免疫系统,或许能在这一疗法中发挥作用。


参考文献:

https://www.cell.com/molecular-cell/pdfExtended/S1097-2765(18)30460-X

https://www.nature.com/articles/270369a0

https://science.sciencemag.org/content/372/6541/520

https://science.sciencemag.org/content/372/6541/512

https://science.sciencemag.org/content/372/6541/516


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