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黄连素再建奇功!曹雪涛领衔团队首次证明可以改善帕金森氏病

2021年11月08日 11:07 iNature 点击:[]

苯丙氨酸-酪氨酸-多巴-多巴胺途径为大脑提供多巴胺。在此过程中,酪氨酸羟化酶(TH)是限速酶,可将酪氨酸羟化并以四氢生物蝶呤(BH4)为辅酶生成左旋多巴(L-dopa)。

近期,中国医学科学院/北京协和医学院蒋建东,曹雪涛及王琰共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy IF=18.19)在线发表题为“Oral berberine improves brain dopa/dopamine levels to ameliorate Parkinson’s disease by regulating gut microbiota”的研究论文,该研究表明口服黄连素(BBR)可能通过二氢黄连素(细菌硝化还原酶产生的还原性BBR)提供H•并促进由二氢生物蝶呤产生的BH4。增加的BH4增强TH活性,从而加速肠道细菌产生L-多巴。


口服BBR的行为类似于维生素。肠道细菌产生的左旋多巴通过循环进入大脑,并转化为多巴胺。为了验证BBR的作用激活了肠脑轴,将粪肠球菌移植到了帕金森氏病(PD)小鼠中。这种细菌显著增加了小鼠的脑多巴胺,改善了PD的表现。另外,BBR与细菌的结合显示出比单独细菌更好的治疗效果。此外,多巴胺的2,4,6-三甲基吡喃四氟硼酸(TMP-TFB)衍生的MALDI-MS成像确定了口服肠球菌的小鼠脑中纹状体多巴胺水平升高,而BBR增强了脑多巴胺的成像强度。这些结果表明,BBR是肠球菌中TH的激动剂,并可能导致肠道中L-多巴的产生。此外,一项对28位高脂血症患者的研究证实,口服BBR可增加肠道细菌的血液/粪便左旋多巴。因此,BBR可能通过维生素样作用上调肠道菌群中L-多巴的生物合成,从而改善大脑功能。

肠道菌群是影响大脑功能的公认因素,但其机制尚不清楚。多巴胺是一种主要的神经递质,其在大脑中的水平与脑功能密切相关。多巴胺主要在脑神经元细胞中合成。在人体内,多巴胺的主要合成途径是“ L-苯丙氨酸(Phe→L-酪氨酸(Tyrs-3,4-二羟基苯丙氨酸(左旋多巴,L-多巴多巴胺(Phe–Tyr–dopa–dopamine的代谢途径。

在此过程中,第一阶段(Phe–Tyr步骤)被苯丙氨酸羟化酶(PAH)催化,转化主要发生在肝脏和肾脏。肝脏(或肾脏)和/或血源性酪氨酸(饮食中)可穿过血脑屏障并进入大脑。Tyr-多巴-多巴胺转化是第二阶段,在大脑中由酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)完成。该途径的中断会引起神经系统疾病,例如苯酮尿症和帕金森氏病(PD )。

酪氨酸羟化酶(TH)是儿茶酚胺生物合成的限速酶,可将L-Tyr羟基化为L-多巴。酪氨酸羟化酶(TH)是一种含铁的单加氧酶,它需要四氢生物蝶呤(BH4)作为辅助因子。产生L-多巴时,BH4转化为7,8-二氢生物蝶呤(BH2),在此过程中BH4被连续消耗。BH4可以通过两种方式在细胞质中合成。在正常条件下,BH4可以由GTP(鸟苷三磷酸)-NH2P3D-赤型-7,8-二氢蝶呤三磷酸) –PPH46-丙酮酰基四氢蝶呤)–BH4途径合成,称为源合成;另一方面,BH4可以通过Sepaapterin→BH2→BH4的修复途径进行补充,而二氢叶酸还原酶(DHFR)是负责将BH2转化为BH4的关键酶。因此,发现DHFR激动剂可能是增加BH4水平和增强TH活性的有效方法。


文章模式图(图源自Signal Transduction and Targeted Therapy

已在肠道菌群中证实了产生BH4的细菌,并且微生物中也存在Phe–Tyr–dopa–dopamine代谢途径。这表明细菌可能包含哺乳动物用来产生多巴胺的酶基因的同源物。实际上,有些细菌可以被视为生产多巴/多巴胺的生物技术工厂。最近的研究表明,肠道菌群可以通过微生物衍生的代谢物(例如5-羟色胺)来调节脑功能。因此,关键的问题变成了如何以一种实用的方式来调节脑功能。

黄连素(BBR)是从草药中提取的天然化合物(分子量371.8),例如黄连和刺檗。BBR在中国已被用作非处方药(OTC),用于治疗腹泻患者。自2004年以来,已将BBR鉴定为一种具有新颖机制的安全有效的高脂血症和2型糖尿病药物。在过去十年中,BBR降低血脂和血糖的临床疗效得到了广泛证实。此外,独立的研究小组反复报道BBR对脑功能具有有益作用。

该研究发现口服BBR可通过触发肠道菌群中BH4的生物合成,升高的血液和脑多巴/多巴胺浓度来增强TH活性以产生L-多巴,并最终改善动物的身体机能。在临床受试者中检测途径中间体证实了BBR对人类的作用。这些结果可能为控制肠与脑之间的串扰提供新的思路。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41392-020-00456-5


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