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《科学》封面重磅:mRNA注射在体内直接生成CAR-T细胞!打一针就能修复受损心脏

2022年01月07日 17:37 药明康德 点击:[]

每年,全球有数十万人死于心肌纤维化导致的疾病。作为心衰的重要诱导因素,心肌纤维化是指当心脏受损时,由于长期过量生产纤维材料,心脏组织变硬、出现瘢痕,影响了心脏的正常功能。目前,针对心肌纤维化的疗法非常有限。

在最新一期《科学》杂志的封面文章中,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究团队创新性地利用一次mRNA注射,在患心衰的小鼠体内实现CAR-T治疗,成功修复了小鼠心脏的功能。


“纤维化可以导致多种严重的症状,包括心衰、肝脏疾病与肾衰竭,而这项技术有望成为一种可拓展、可负担的手段来应对这些疾病,”领导这项研究的Jonathan A. Epstein博士介绍道,这项研究最引人注目的突破在于,我们能针对特定的临床用途直接在体内编码T细胞,而无需将这些细胞从患者体内取出。


传统的CAR-T疗法首先需要获取患者的T细胞,在实验室中通过基因编辑,加上嵌合抗原受体(CAR),使这些T细胞能识别来自特定细胞类型的标志物。随后,研究人员可以通过细胞培养技术让这些特异性的T细胞在体外增殖,并将它们重新输回患者体内,从而实现靶向攻击特定细胞的目的。

CAR-T疗法目前主要的应用场景是治疗癌症,但它在其他疾病中也开始展现出显著的治疗效果。2019年,Epstein博士与合作者就发现CAR-T可用于攻击过度活跃的心肌成纤维细胞,重建心衰小鼠的心脏功能。

然而,这个策略在应用于心衰或其他纤维化疾病的人类患者时,却遇到了问题。纤维化细胞在人体发挥了重要作用,尤其是能够促进伤口愈合。但通过重编程的CAR-T细胞可以在体内存活数个月甚至数年,在此期间它们会持续攻击成纤维细胞,导致伤口愈合能力被削弱。

因此,研究团队需要开发一种更加可控、效果持续时间更短的技术。为此,宾夕法尼亚大学团队设计出了一套全新的方案。他们设计的mRNA能对一种T细胞受体进行重编码,使其靶向活跃的成纤维细胞。


▲在生物体内编码T细胞,用于攻击成纤维细胞的示意图(图片来源:参考资料[1]

研究团队将mRNA封装在气泡状的微型脂质纳米颗粒中,通过类似于mRNA疫苗的方式注射至小鼠体内后,被封装的mRNA分子被T细胞捕获,使得T细胞获得特异性靶向攻击心肌成纤维细胞的能力。由于mRNA并未整合到T细胞的DNA上,因此具有攻击性的T细胞只会存在几天。随后,T细胞恢复正常,不再保留对成纤维细胞的攻击性。

在小鼠实验中,研究团队发现,尽管攻击性的持续时间短暂,但注射mRNA成功重编码了一群心衰小鼠的T细胞,导致心脏纤维化明显减少,心脏的大小与功能也修复至接近正常的状态。接受治疗一周之后,这些小鼠体内也没有发现抗纤维化的T细胞活动的证据。


CAR-T细胞开始攻击成纤维细胞(图片来源:参考资料[1]

“标准化的CAR-T疗法需要在患者体外修饰T细胞,这个过程较为昂贵,并且难以拓展至更多普通的疾病,论文共同作者Drew Weissman教授表示,在体内打造功能性的T细胞,极大地延伸了平台的应用前景。

对于这项突破,同期的一篇观点文章评价道:“这项工作令人激动,它使得个体化免疫疗法向着易获取、廉价的方向,迈出了重要一步。”

参考资料:

[1] Joel G. Rurik et al., CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science (2022) DOI: 10.1126/science.abm0594

[2] Vaccine-like mRNA injection can be used to make CAR T cells in the body. Retrieved Jan. 6, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/939267


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