《Cell》中国科学家首次证实：细菌竟能促进这种癌症转移

近日，西湖大学蔡尚课题组在Cell上发表了以Tumor-resident intracellular microbiota promotes metastatic colonization in breast cancer为题的论文，首次证实乳腺癌组织中胞内菌在肿瘤转移定植过程中发挥关键作用，该文章一经发表即引发广泛关注。

图1 肿瘤定居的胞内菌促进乳腺癌的转移定植

事实上，乳腺组织中有细菌并不是什么新鲜事。一些研究发现，正常人的乳腺组织中存在多种不同的细菌，因为乳腺富于脂肪、血管和淋巴，为细菌的生长提供了有利的环境，这些细菌促进了新生儿的发育和免疫系统的成熟。

2020年5月，来自以色列的研究人员对包括乳腺、肺、卵巢、胰腺、黑色素瘤、骨和脑肿瘤7种肿瘤在内的1526个肿瘤及其邻近正常组织进行了全面的微生物组分析，发现每种类型的肿瘤各有不同的微生物组成，而尤以乳腺癌中的微生物最为丰富多样。肿瘤组织内的细菌多为胞内菌，在肿瘤细胞和免疫细胞内均有发现。乳腺癌组织中具有与正常组织不同的微生物群落，这些细菌可以调节人体对于治疗的反应，并且可以被用作乳腺癌分期和诊断的标志物。

虽然以上研究确定了乳腺癌组织中微生物的存在，但关于其生物学意义的探讨仍不透彻，肿瘤中的微生物群在生理稳态下是否在肿瘤的自发进展中发挥作用仍然是一个有待解决的问题。

怀着对相关问题的疑问，蔡尚团队的研究首先使用MMTV-PyM小鼠构建了自发性小鼠乳腺癌模型，在改模型的乳腺癌组织和正常乳腺组织中均监测到大量细菌，而肿瘤组织中的细菌载量几乎是正常组织的10倍。分离出的细菌中富集有葡萄球菌、乳酸菌、肠球菌和链球菌，与人类的乳腺组织一致。高分辨电子显微镜观察显示，细菌样结构主要分布在细胞质中（97.25%），而非细胞外液。并且，这些细菌是活的，它们在不能透过细胞膜的抗生素（氨苄西林和庆大霉素）的处理下仍然存活，但在能够穿透细胞膜的抗生物（强力霉素）的处理下则不能存活。

通过不同的抗生素和给药途径组合，作者清除了乳腺癌组织中的微生物，发现并未影响原发性肿瘤的生长。但在疾病发展的晚期，多数荷瘤小鼠出现了肺转移，清除乳腺癌组织中的细胞内微生物群，能将肺转移减少至原来的三分之一以下，提示肿瘤内细菌在乳腺癌转移中的关键作用。由于鉴定出的大多数细菌都来自于细胞内，因此作者推测在转移过程中，细胞内的细菌可能通过循环系统迁移到远端的器官中，并且通过实验验证了这一猜想。

为了进一步了解细胞质中的微生物以及其如何促进癌细胞侵袭，作者对细菌侵袭的肿瘤细胞进行了单细胞RNA测序，发现虽然细菌侵袭没有改变癌细胞的异质性，但增强了其干性。KEGG通路富集分析显示，被细菌入侵的肿瘤细胞上调了许多免疫相关的通路，同时某些菌株的入侵还特异性地激活了流体剪切应力通路，而流体剪切应力可能会导致在血管中转移的癌细胞发生凋亡。以上结果表明，细菌可能通过调节应力反应，而调节循环肿瘤细胞的生存。进一步研究发现，肿瘤中的细菌可以通过重塑肌动蛋白细胞骨架，来增强细胞对流体切应力的抵抗力。

总之，本研究发现，乳腺癌细胞内定居的微生物群，尽管载量很低，但在肿瘤转移中发挥着重要作用，因此对这些细菌进行干预很可能可以抑制肿瘤的转移，以提升乳腺癌患者的预后。

在医学高度发展的今天，肿瘤疾病仍然是全世界死亡率最高的疾病之一。肿瘤的发生发展被认为与很多遗传和环境因素有关，环境因素包括物理、化学和生物因素。在早期，人们普遍认为癌症并不具有传染性，而细菌则是引起很多传染病的病因，细菌致癌的观念并不为大多数人接受，但科学发现革新了这一概念，细菌与癌症之间的关系也得到了进一步剖析。如今，某些病毒和细菌的感染与肿瘤发展的关系已经成为共识，例如人乳头瘤病毒（HPV）和宫颈癌的发病存在关联，而幽门螺旋杆菌的感染则与胃癌的发生有关。

不过，细菌感染对于肿瘤患者而言也并非总是一件坏事，研究发现，细菌在肿瘤的发展中发挥着双重作用，既可以致癌，又可以促进肿瘤的治疗。

图2 细菌在肿瘤中发挥着双重作用

1868年，德国医生Bush发现，一名肉瘤患者因为感染链球菌而使肿瘤迅速消退。之后，“免疫治疗之父”威廉·科利也在临床实践中碰上了一名特殊的患者，该患者的肉瘤在术后出现了化脓性链球菌感染，导致其伤口迟迟无法愈合，但患者的肿瘤竟然奇迹般地缩小了——他的肿瘤自愈了。科利猜想，这是由于细菌感染激活了患者的免疫系统，从而导致了对肿瘤的杀伤。1972年，一项发表于《新英格兰医学杂志》上的研究分析了肺癌患者在手术后发生脓胸对患者生存期的影响，结果显示，术后发生感染（脓胸）组的18名患者的总体5年存活率高达50%，而对照组仅为18%，研究者认为术后脓胸对复发癌症的保护作用可能是通过激活免疫系统而实现，免疫细胞和细菌之间的反应释放了大量的细胞因子，并且活化了巨噬细胞，非特异性地抑制了残留的肿瘤细胞的生长。

理想的肿瘤治疗手段应该是选择性地根除肿瘤，同时尽可能减少对正常组织的副作用，而利用细菌则被认为是一种有潜力的肿瘤治疗方式。各种临床前和临床试验表明，不同的细菌菌株有能力选择性地传播到肿瘤部位，并介导高效和特异性的治疗反应。除了上文提到的也许可以通过针对肿瘤组织中的胞内菌抑制肿瘤转移、通过细菌感染激活免疫系统外，使用基因编辑的细菌将抗癌药物传递至肿瘤部位发挥作用也是一直在被研究的方法，相信随着研究的深入，我们会开发出更多的细菌治疗手段。

图3 不同类型的肿瘤治疗方法

参考资料

1.Fu A, Yao B, Dong T, et al. Tumor-resident intracellular microbiota promotes metastatic colonization in breast cancer. Cell 2022;185:1356-72.e26.

2.Al-Hilu SA, Al-Shujairi WH. Dual Role of Bacteria in Carcinoma: Stimulation and Inhibition. International Journal of Microbiology 2020;2020:4639761.

3.Nejman D, Livyatan I, Fuks G, et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type–specific intracellular bacteria. Science (New York, NY) 2020;368:973-80.