APSB| 张伯礼团队揭示中药诃子活性成分诃子鞣酸靶向Mpro，可作为广谱的新冠肺炎抑制剂

ARS-CoV-2及其变种引起的持续存在的COVID-19流行突显了开发特定抗病毒药物的紧迫性。到目前为止，已确认超过7.74亿例，世界卫生组织（WHO）报告了超过704万例死亡。在过去的三年中，一些抗病毒药物已获准用于治疗COVID-19，包括Remdesivir和Molnupiravir作为RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，Paxlovid和Xocova（恩赛特韦）作为SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）抑制剂3，以及靶向白细胞介素-6受体（IL-6）的托珠单抗。然而，其中一些药物由于安全性和耐药性高风险而无法满足临床实践。为了在未来征服重新出现的SARS-CoV-2，迫切需要发现和储备更多有效和生物安全的广谱抗病毒药物。2025年9月22日，天津中医药大学张俊华/王跃飞/张伯礼院士团队，南开大学饶子和院士团队、深圳市第三人民医院赵耀在《APSB》（IF 14.6）发表题为“Targeting SARS-CoV-2 main protease for the discovery of a broad-spectrum COVID-19 inhibitor by intensive multi-tiered validation”的文章。基于荧光共振能量转移（FRET）的检测被用来确认其对Mpro的抑制活性。热移位检测（TSA）、表面等离子体共振（SPR）和光谱偏移分析（SpS）被进行以深入了解Mpro和诃子鞣酸（CHLA）之间的强结合相互作用。CHLA结合在Mpro域I和II之间的独特凹槽中，这与传统的底物结合口袋不同，缩小了Mpro的底物结合口袋。这些发现提出了一种新的结合口袋和结合模式，这对于抑制剂筛选和抗病毒机制的揭示至关重要。

研究人员从 Terminalia chebula Retz. 中分离出的诃子鞣酸（CHLA）被证明是一种强效的非肽类模拟物和非共价 Mpro 抑制剂。CHLA 发生了分子间相互作用，并为 Vero E6 细胞提供了对一系列 SARS-CoV-2 变体（包括野生型、德尔塔、奥密克戎 BA.1、BA.2.3、BA.4 和 BA.5）的显著保护作用，其 EC50 值低于 2 微摩尔/升。此外，体内研究证实了 CHLA 在 K18-hACE2 小鼠中的抗病毒效果。值得注意的是，CHLA 与 Mpro 结构域 I 和 II 之间的独特凹槽结合，这一发现由 Mpro-CHLA 复合物的高分辨率晶体结构（1.4 埃）所揭示，缩小了 Mpro 的底物结合口袋并诱导 Mpro 聚集。CHLA 被认为是一种变构抑制剂。药代动力学分析和安全性评估突显了 CHLA 作为有前景的广谱抗病毒候选药物的潜力。这些研究结果揭示了 Mpro 上的一个新结合位点，并证实了 CHLA 具有抗病毒活性，为先导化合物的发现以及阐明抑制作用的潜在分子机制提供了坚实的基础。

这项研究发现了 Mpro 蛋白上的一个新结合位点，并确定了诃子鞣酸的抗病毒活性，为先导化合物的发现以及阐明抑制作用的潜在分子机制提供了坚实的基础。

总的来说，本研究提供了一种实用的方法来识别针对特定生物分子的生物活性化合物。在 Mpro 上发现的新型变构位点拓展了抑制剂筛选的范围，而将 CHLA 识别为变构抑制剂则为潜在治疗药物的结构修饰提供了有价值的见解。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383525006409