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《自然》发现一种全新激素,与糖尿病、肥胖有重要关系!

2021年12月14日 11:25 药明康德 点击:[]

我们身体内有许多激素会参与新陈代谢过程,保证物质的代谢能处于一个动态又稳定的平衡中。例如胰岛素可以降低血糖,促进糖原的合成,而瘦素则能调节个体的进食行为,控制能量摄入。

哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的Gökhan Hotamisligil教授也一直在追寻激素的秘密,脂肪细胞是如何感知到储存的能量水平,然后产生适量的下游激素来帮助代谢的呢?经过数十年的追踪,他和同事终于发现了一种全新的激素参与了这一过程,他们将其命名为fabkin,相关研究发表在《自然》上。


对传统激素来说,它们的系统通常都包括单一的作用分子以及对应的受体。而fabkin则要更加复杂,它是由多种蛋白组成的复合物。早在十多年前,Hotamisligil教授和同事就发现,脂肪细胞在脂肪分解过程中会分泌一种名为脂肪酸结合蛋白4FABP4)的分子。

脂肪分解是身体应对饥饿时一种正常的代谢过程,储存在脂肪细胞中的脂质会分解为机体提供能量。但是异常或慢性脂肪分解常常与胰岛素抵抗相关,这也提示这一过程分泌的FABP4蛋白或许有重要作用。

在一些分析研究中,FABP4蛋白的水平通常会在心血管代谢疾病患者的血液中上升,而新研究同样发现,这一蛋白会在1型和2型糖尿病的样本中上升,1型通常是胰岛B细胞功能紊乱造成的,而2型则是患者体内已经产生胰岛素抵抗。

尤其是1型糖尿病患者,他们在病发早期的血清样本中就能检测到的FABP4蛋白水平在不断上升,小鼠模型同样确认了这一结果。这提示FABP4蛋白与胰岛B细胞的功能衰竭有关。

而新研究进一步发现,FABP4并非单独发挥作用,而是会与腺苷激酶(ADK)与二磷酸核苷激酶(NPDK)结合到一起。形成的蛋白复合物fabkin就能够像激素一样调节ATPADP的水平。作为能描述能量状态的ATP/ADP,细胞上具备的一些受体能通过感知它们的比例来了解是否需要进行能量摄入。


新激素含有三个蛋白单位,可影响能量代谢(图片来源:参考资料[2]

而作为能够生产胰岛素的胰岛B细胞就是fabkin的靶标之一,只是fabkin对胰岛B细胞的作用并不友好。它在刺激细胞受体之后会破坏它们内部的钙离子平衡,从而进一步造成内质网应激。

这种慢性应激会导致胰岛B细胞的内质网功能紊乱,最终使细胞死亡。这或许也是1型糖尿病产生的重要原因。

研究者设法在小鼠中通过抗体中和抑制了fabkin的功能,结果这些小鼠能够极大地避免患上糖尿病,在抗体注入后,小鼠的胰岛B细胞数量有了大量提升。如果是在肥胖且伴有糖尿病的小鼠中使用这类抗体,则可以使小鼠恢复到健康状态。

“fabkin的发现要求我们重新考虑对激素的工作理解,研究的主要作者Kacey Prentice博士表示,我们很高兴找到一种新激素,但更重要的是观察它的长期影响。

参考资料:

[1] Newly identified hormone may be a critical driver of type 1 and type 2 diabetes. Retrieved Dec 10th, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-12-newly-hormone-critical-driver-diabetes.html

[2] Gökhan Hotamisligil, A hormone complex of FABP4 and nucleoside kinases regulates islet function, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-04137-3.


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